柑橘系化合物は2 型糖尿病の管理に有望な可能性を示す
背景
2 型糖尿病の有病率は増加の一途をたどっており、世界中で公衆衛生上の重大な懸念となっています。
この疾患はインスリン分泌または感受性の低下、血糖コントロール障害、および代謝性合併症を特徴とします。
2 型糖尿病は微小血管および大血管の合併症を発症するリスクを高め、最終的には臓器不全につながります。
糖尿病に関連し持続的な高い血糖値を示す高血糖とインスリン抵抗性は、フリーラジカルと炎症性メディエーターの生成を引き起こします。そして、これらは集合的に、神経損傷、心血管、肝臓、腎臓、目の損傷、皮膚疾患、聴覚障害、神経変性障害などのさまざまな合併症の発症を引き起こします。
メトホルミンとスルホニル尿素は、糖尿病とその合併症に対する第一選択の治療薬です。
2 番目の治療薬には、グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) 受容体 (GLP-1R) アゴニストとジペプチジル ペプチダーゼ 4 (DPP-4) 阻害剤があります。
柑橘系バイオフラボノイド (フラボノールおよびフラバノン) は、主に柑橘類 (レモン、オレンジ、グレープフルーツ) や野菜に由来する有機ポリフェノール化合物です。
これらの化合物は、酸化ストレスや炎症を軽減する強力な抗酸化特性があることが知られています。
この系統的レビューにおいて、著者らはさまざまな科学データベースを検索して、2012年1月から2023年2月までに実施された関連研究を選択しました。
最終スクリーニングでは、柑橘系バイオフラボノイドによる糖尿病管理に関する129件の研究が特定されました。
2 型糖尿病におけるシトラスバイオフラボノイドの治療効果
炎症と酸化ストレスは 2 型糖尿病の主な特徴です。
ミトコンドリアおよび小胞体 (ER) 経路を介した活性酸素種 (ROS) の過剰な生成は、体の抗酸化防御システムに悪影響を及ぼし、タンパク質、脂質、酵素、その他の細胞成分の酸化損傷を引き起こします。
これらの要因は集合的にインスリン抵抗性と高血糖の持続に関連しています。
高血糖の管理
強力な抗酸化特性を持つ柑橘系バイオフラボノイドは、さまざまな経路を通じて血糖値を制御することが知られています。
これらの化合物、特にナリンギンとヘスペリジンは、でんぷん加水分解酵素 (α-アミラーゼとα-グルコシダーゼ) とグルコーストランスポーター (GLUT2) を阻害し、腸内での炭水化物の消化と吸収を低下させこれにより、血流へのグルコース放出が減少し、食後の高血糖が軽減されます。
でんぷん加水分解酵素の中でも、α-アミラーゼは摂取したでんぷんを分解してマルトデキストリンを生成し、その後腸刷子縁酵素のα-グルコシダーゼによってグルコースに変換されます。 したがって、柑橘類のバイオフラボノイドによるこれらの酵素の阻害は、高血糖の予防に役立ちます。
グルコース輸送体は、グルコースとフルクトースを小腸から血流に吸収する際に重要な役割を果たします。 ヘスペリジン1、ヘスペレチン 8、および丸ごとオレンジジュースが、GLUT2、SGLT1、GLUT5 などのグルコース輸送体を大幅に阻害する可能性があることを示す証拠があります。
しかし、ヘスペリジン1 などの単離されたバイオフラボノイドは水やその他の溶媒への溶解度が低いため、その生物学的利用能と生物活性が制限される可能性があります。
重要な代謝器官である肝臓は、糖新生、グリコーゲン分解、解糖などのさまざまな代謝経路を調節することで、血糖バランスを維持する上で重要な役割を果たしています。
柑橘系バイオフラボノイドは、グルコキナーゼ活性を増加させ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよびグルコース-6-ホスファターゼ活性を減少させることによって肝臓のグルコース代謝を制御するという証拠が示されています。
具体的には、ヘスペリジン 1、ネオヘスペリジン 4、ナリンギン 6、およびノビレチン13 は、さまざまな肝酵素を調節することにより、解糖を刺激し、グリコーゲンレベルを増加させ、糖新生を減少させることがわかっています。
これらの効果は、確立された抗糖尿病薬であるメトホルミンによってもたらされる効果と似ています。
いくつかの動物研究では、血中の総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質レベルの低下におけるヘスペリジンのプラスの効果が報告されています。
しかし、この化合物はヒトの臨床試験では有益な効果を示せませんでした。
これに関連して、肝臓のグルコース代謝に対して治療効果がかなりあるにもかかわらず、循環においての柑橘系バイオフラボノイドの生物学的利用能が低いため、その生理学的関連性について懸念が生じています。
インスリン抵抗性の管理
膵臓のベータ細胞によって分泌されるホルモンであるインスリンは、主に血糖値の調節に関与しています。
グレープフルーツ由来のフラボノイドであるナリンゲニンは、グルコースに応答して膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を増加させることがわかっています。
妊娠糖尿病のマウスモデルでは、このフラボノイドがインスリンと血糖レベルを改善し、体重を正常に戻すことがわかっています。
糖尿病マウスモデルにおいては、Citrus sinensis (L.) オスベック果皮エキスは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR-γ)、GLUT4、およびインスリン受容体の発現を上方制御することにより、インスリン抵抗性を軽減することがわかっています。
また、糖尿病患者ではヘスペリジンを補給すると空腹時血糖値と糖化ヘモグロビン値が大幅に低下し、血中インスリン値が増加することがわかっています。
柑橘系フラボノイドの作用機序を調査した研究では、これらの化合物が PI3K/Akt、PKA、AMPK 経路などのさまざまなシグナル伝達経路を調節することによってインスリン感受性を高めることが示されています。
DPP-4を阻害
最近の証拠は、柑橘類のバイオフラボノイドが潜在的な DPP-4 阻害剤として作用する可能性があることを示しています。
ある研究では、ヘスペレチン 8 とナリンゲニン 9 は、強力なDPP 阻害剤であるジプロチンA よりもDPP-4 活性阻害能力が15 倍高いことが示されました。
糖尿病関連合併症の管理
柑橘系フラボノールであるケルセチンは、脂質過酸化の減少、抗酸化活性の増加、GLUT2の阻害、PI3Kのインスリン依存性活性化の抑制により、マウスの糖尿病性腎症（腎臓合併症）の発症を防ぐことがわかっています。
糖尿病患者において、1日3回ケルセチンを4週間摂取すると、糖尿病性神経障害（神経損傷）の症状が大幅に改善されることがわかっています。
糖尿病マウスでは、ヘスペリジンが網膜の炎症を軽減し、血液網膜関門を保護し、網膜の厚さを増加させ、血糖値とアルドースレダクターゼ活性を低下させることにより、糖尿病性網膜症（目の損傷）を軽減することがわかっています。
【以下のリンクより引用】
Citrus compounds show zesty promise in type 2 diabetes management
News Medical Net
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