研究者はニューロンの活動と行動を迅速に制御するための選択的科学遺伝子気道装置を開発

『ケモジェネティクス』は、神経科学のかなり新しい領域であり、合成由来の受容体と選択的リガンドを使用して、特定の脳領域を一時的に活性化または非活性化する方法を模索します。

これらの受容体は、DREADD(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)としても知られています。

DREADDは現在、神経活動や行動を一時的に変更するために神経科学や生物学で広く使用されています。

これまでのところ、DREADDの実装で最も一般的に使用されている化学発生アクチュエータは、クロザピンNオキシド（CNO）です。

神経科学の研究で時々価値があることが証明されていますが、このアクチュエータには、徐放作用や、広範囲なオフターゲット効果があることがわかっている別のアクチュエータであるクロザピンへの逆代謝に関連する可能性のある副作用など、多くの欠点と制限があります。

これを念頭に置いて、日本の国立放射線科学研究所とノースカロライナ大学チャペルヒル校の研究者は、最近、迅速に作用し、選択的で、親和性が高く、代謝的に安定していて、脳を透過できる新しい化学アクチュエータとして、デスクロロクロザピン（DCZ）を導入しました。

この新しいアクチュエータは、『Nature Neuroscience』に掲載された論文の中で発表されましたが、最終的には、動物や潜在的には人間の作業記憶や行動に可逆的な変化を急速に誘発するために使用される可能性があります。

「DCZアクションの選択性と迅速性を調査しました。」

と、この研究を主導した研究者の1人である南本敬史氏は述べました。

「私たちは最初に、脳内で局所的にDREADDを発現する動物に放射性標識DCZを注入し、陽電子放射断層撮影（PET）でスキャンしました。」

南本氏らは、マウスとサルの両方で化学発生アクチュエータをテストしました。

彼らは、DCZの注入後の動物の神経活動を、2つの技術を使用して記録しました。そのふたつは、マウスの2光子カルシウムイメージングとサルの電気生理学です。

注入されたDCZは急速に動物の脳に浸透し、DREADDに選択的に結合して占有しました。

さらに、研究者たちは、非常に低用量のDCZの全身注射により、興奮性DREADDを発現するニューロンの活動が数分以内に増加することを発見しました。

これは、CNOなど、以前に設計された化学発生アクチュエータでは達成できませんでした。

「DCZによって誘発された興奮性は、CNOなどの以前のDREADDアクチュエータの100倍の高用量によって誘発された興奮性よりもはるかに高いものでした。」

と南本氏は述べています。

「我々はまた、DCZを伴うサルの行動の変化を観察しました。前頭前野皮質で抑制性DREADDを発現しているサルは、DCZ注入後に毎回、作業記憶障害を示しました。

重要なのは、オフターゲットアクションが見つからなかったことです。つまり、DREADD受容体のない組織や動物では、ニューロンあるいは行動の変調が見つかりませんでした。」

南本氏と彼の同僚が行った最近の研究は、化学遺伝学の応用に幅広い意味を持つ可能性があります。

実際、彼らが設計した化学生成アクチュエータは、CNOのほとんどの制限を克服しオフターゲット効果なしで、迅速、選択的、効果的に機能します。

「DREADDのすべてのユーザーは、信頼性が向上、つまり潜在的なオフターゲットレスポンスに関する懸念を取り除くことで、DCZから大きなメリットを享受できると信じています。」

と南本氏は述べました。

「PETイメージングを使用したDREADD発現の非侵襲的モニタリングの機能とともに、DCZは、神経回路の因果的役割を、認知的および行動的結果に関連する、迅速で信頼性の高いニューロン変調のための優れたプラットフォームを提供します。」

DCZは、その信頼性と有効性により、間もなく可逆的な化学療法的介入の実施に広く使用されるようになる可能性があります。

新しいアクチュエータは、信頼性が高く効果的であることに加えて、並進の可能性が非常に高いため、幅広い用途が考えられます。

たとえば、てんかんを患う患者の神経活動を最小限の侵襲的な手順により制御するために使用できます。

南本氏らは、次の研究で、最近の論文で調査されたDREADD / DCZシステムを使用して、サルの特定の脳回路と遺伝的に定義されたニューロン集団を修正しようと試みています。

「サルの脳機能をより特異的に調節するためにDREADD / DCZシステムを微調整する予定です。」

と南本氏は述べました。

「例えば、局所薬物の適用と組み合わせた、軸索終末DREADD発現の可視化により、特定の神経回路の制御が可能になります。

別の例は、細胞型特異的発現およびDREADDシステムによる制御（例えば、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性など）です。

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Medical Xpress