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研究者は希少肝がんでの有望な新しい薬剤を特定

若い人に稀に見られる致命的な肝臓癌として線維層状腫瘍(原発性肝癌)は、ほぼ完治が不可能です。

外科手術で腫瘍を取り除くことはできますが、がんが全身に広がり始めると、がんを抑えることができる既存の治療法はありません。

この新しい研究では、線維層状腫瘍の増殖には1 つの特定の変異が必要であり、変異した癌遺伝子を阻害するとマウスの腫瘍増殖が減少することを示しています。

Clinical Cancer Research 誌に掲載されたこの調査結果は、難治性疾患の有望な薬剤標的を浮き彫りにし、新しい治療法につながる可能性があります。

「この癌遺伝子の変異は、腫瘍を発生させるだけでなく腫瘍を進行させます。そして、本質的に腫瘍はそれに依存します。」

と、この研究の筆頭著者であり、ロックフェラー大学のサンフォード M. サイモン博士の研究室の大学院生であるクリストフ・ノイマイヤー氏は述べています。

「私たちは完璧な薬物標的を見つけました。」

 

 

がん遺伝子との闘い

この研究は、サイモン博士の娘である エレナさんが12 歳のときに線維層板癌と診断された直後に始まった研究に基づいています。

2014 年、サイモン博士は彼の父親と協力して、15 人の患者の線維層状腫瘍ゲノムの配列を決定しました。

そして各患者に共通する 1 つの変異が際立っていることを発見しました。

「ゲノムは、融合癌遺伝子として知られる 2 つの遺伝子を融合させた突然変異を 1 つ除いて、非常にクリーンでした。」

とサンフォード・サイモン博士は言います。

サイモン博士と同僚は、後に、マウスでこの融合癌遺伝子を操作し、それが腫瘍増殖につながる可能性があることを実証しました。

「マウスの腫瘍は、ヒトの腫瘍とまったく同じように見えました。」

とサイモン博士は言います。

「2017 年までに、この融合遺伝子だけで癌を引き起こすことがわかりました。」

しかし、融合遺伝子が優れた創薬標的になるかどうかは不明のままでした。

問題の 1 つは、この特定の癌遺伝子が、医薬品開発者がしばしば「手に負えない」と呼ぶものであるということでした。

がん遺伝子の DNA は患者ごとにわずかに異なりますが、DNA によって生成されるタンパク質はすべての患者で同様であり、健康なタンパク質と非常によく似ています。

簡単に言えば、癌遺伝子DNA を対象とした治療では効果を発揮しませんが、タンパク質を対象とした治療は全身に害を及ぼします。

ノイマイヤー氏は、DNA とタンパク質の間の仲介者である癌遺伝子の『mRNA』 を標的にすることで、この問題を回避しようと考えました。

mRNAはすべての患者で同様に異常が見られますが、健康なmRNAとは大きく異なるため、副次的な損傷を引き起こすことなく薬物を標的にすることができます。

それでも、長引く懸念が残りました。

研究においてmRNAを標的とする治療法を開発したにもかかわらず、進行中の腫瘍が癌遺伝子なしで成長し続ける可能性があることが分かった場合はどうなのでしょうか。

この問題のためにKRAS 癌遺伝子に関連する肺癌および結腸癌を治療する以前の試みが脱落しました。

癌遺伝子を阻害した後、研究者は、KRAS に依存する腫瘍でさえ、KRAS なしで成長するように単純に進化できることを発見し落胆しました。

「癌遺伝子が腫瘍を誘発するからといって、創薬標的として癌遺伝子が優れているとか、腫瘍増殖に必要であるとは限りません。」

とノイマイヤー氏は述べました。

「癌遺伝子を除去した場合、線維層腫瘍細胞が死滅するのか、それとも突然変異して逃れてしまうだけなのかを最初に把握する必要がありました。」

 

 

治療に向けて

しかし、まだ希望がありました。

サイモン博士、ノイマイヤー氏、そして、同僚は、『BCR-ABL』 として知られる癌に関連する別の融合癌遺伝子を標的とする薬剤が、特定の白血病腫瘍を完全に根絶するのに十分であることを知っていました。

そこで彼らは、『DNAJB1-PRKACA』として知られる線維層の背後にある癌遺伝子を標的にすることが、マウスの腫瘍増殖を減少させるかどうかを試みました。

ヒト癌細胞でいくつかの低分子候補をテストした後、研究チームは、癌遺伝子に対して最も効果的であることが証明された特定の『shRNA』 にたどり着きました。

shRNA は、ヘアピン形状に曲がる短い RNA 配列であり、mRNA を標的とするように操作できます。

研究者がこのshRNAを使用してマウスの線維層腫瘍を治療したところ、治療により腫瘍の成長が完全に停止し多くの腫瘍が縮小または消失しました。

「これは、融合癌遺伝子が線維層腫瘍を誘発するだけでなく、その成長を維持するためにも必要であることを示しています。遺伝子を取り除くと、腫瘍細胞は死滅します。」

とサイモン博士は言います。

「したがって、融合遺伝子を標的とすることは、この癌だけでなく、融合遺伝子によって引き起こされる他の癌を治療するための強力なアプローチになる可能性があります。」

実際、多くの小児癌 (そのうちのいくつかは薬が効かないと考えられています) は、2 つの遺伝子を融合させる同様の遍在する突然変異を伴います。

研究チームは現在、shRNA を薬物のような分子に改良する作業を行っています。

「非常に良い暫定結果が得られました。」

と ノイマイヤー氏 は言います。

「そして、mRNA を標的とすることが線維層で機能するということが示されれば、他の癌を引き起こす融合遺伝子を追求するように他の癌治療も刺激されるかもしれません。」



 

【以下のリンクより引用】

Researchers identify a promising new drug target for rare liver cancer

Medical Xpress

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